Vaistai nuo vėžio Acalabrutinibas: CLL / SLL / MCL gydymas - AASraw
„AASraw“ urmu gamina kanabidiolio (CBD) miltelius ir kanapių eterinį aliejų!

Vaistai nuo vėžio Acalabrutinibas

 

  1. Acalabrutinibo fonas
  2. Apžvalga Acalabrutinib apžvalga
  3. Acalabrutinibo gydymas (naudojamas)
  4. Acalabrutinibo veikimo mechanizmas
  5. Koks galimas Acalabrutinibo šalutinis poveikis?
  6. Acalabrutinibas VS Ibrutinibas
  7. Tyrimai: Acalabrutinibas gydant lėtinę limfocitinę leukemiją (LLL)

 

Acalabrutinibo fonas

Iki šiol acalabrutinibas buvo naudojamas tyrimuose, kuriuose, be kita ko, buvo tiriamas B-All, mielofibrozės, kiaušidžių vėžio, daugybinės mielomos ir Hodžkino limfomos gydymas.

Nuo 31 m. Spalio 2017 d. FDA patvirtino „Astra Zeneca“ geriamą kalcenciją (acalabrutinibą). Šis Brutono tirozino kinazės (BTK) inhibitorius skirtas gydyti lėtinę limfocitinę leukemiją, mažą limfocitinę limfomą ir suaugusiems pacientams, sergantiems mantos ląstelių limfoma (MCL), kuriems jau buvo taikoma bent viena ankstesnė terapija.

Taip pat žinomas kaip AKR-196, acalabrutinibas taip pat laikomas antros kartos BTK inhibitoriumi, nes jis buvo racionaliai sukurtas kaip stipresnis ir selektyvesnis nei ibrutinibas, teoriškai tikimasi, kad jis parodys mažiau neigiamą poveikį dėl sumažėjusio pašalinio poveikio kitiems tikslams nei BTK.

Nepaisant to, acalabrutinibas buvo patvirtintas pagal FDA pagreitintą patvirtinimo būdą, kuris grindžiamas bendru atsako dažniu ir palengvina ankstesnį vaistų, kurie gydo sunkias ligas ar (ir) kurie patenkina nepatenkintus medicininius poreikius, pagrįstus pakaitine baigtimi, patvirtinimą. Nuolatinis šiuo metu priimtos acalabrutinibo indikacijos patvirtinimas gali priklausyti nuo nuolatinio patikrinimo ir klinikinės naudos aprašymo konfimeraciniuose tyrimuose.

Be to, FDA suteikė šiam vaistui prioritetinę apžvalgą ir proveržio terapijos pavadinimus. Jis taip pat gavo retųjų vaistų pavadinimą, kuris skatina padėti ir skatinti kurti vaistus nuo retų ligų. Šiuo metu atliekami arba buvo baigti daugiau nei 35 klinikiniai tyrimai 40 šalių, kuriuose dalyvavo daugiau nei 2500 pacientų, siekiant tolesnių tyrimų, kaip geriau suprasti ir išplėsti terapinį acalabrutinibo vartojimą

 

Acalabrutinibas Atsiliepimai

Acalabrutinibas (CAS:1420477-60-6), kuris JAV ir Kanadoje parduodamas prekiniu pavadinimu „Calquence®“, yra antrosios kartos mažų molekulių Brutono tirozino kinazės (BTK) inhibitorius. Išgertas acalabrutinibas jungiasi ir negrįžtamai slopina BTK aktyvumą, kuris apsaugo nuo B ląstelių aktyvacijos ir nuo B ląstelių tarpininkaujančio signalo. Šis veiksmas sukelia piktybinių B ląstelių, per daug ekspresuojančių BTK, augimo slopinimą. BTK reikalingas B ląstelių signalizavimui, vaidina pagrindinį vaidmenį B ląstelių brendime ir yra per daug išreikštas daugeliu B ląstelių piktybinių navikų, įskaitant CLL / SLL. BTK ekspresija naviko ląstelėse yra susijusi su padidėjusiu proliferacija ir išgyvenimu. Kaip antrosios kartos BTK inhibitorius, acalabrutinibas buvo sukurtas siekiant maksimaliai padidinti poveikį BTK ir sumažinti tikslinį aktyvumą TEC (Tec baltymų tirozino kinazė), EGFR (epidermio augimo faktoriaus receptorius) ir ITK (interleukino-2 indukuojamas T- ląstelių kinazė). Pirmosios kartos BTK inhibitoriui ibrutinibui (Imbruvica) trūksta šio specifiškumo, dėl kurio dažniau pasireiškia nepageidaujamas poveikis. Be CLL / SLL, acalabrutinibas yra patvirtintas ir mantinių ląstelių limfomai (MCL). Nacionalinio vėžio centro tinklo (NCCN) gairėse acalabrutinibas su obinituzumabu ar be jo yra pirmosios eilės LLL / SLL gydymas, taip pat tinkamas naudoti esant recidyvuojančiam ar atspariam (R / R) LLL.

 

Acalabrutinibas Gydymas (naudojamas)

Acalabrutinibas vartojamas žmonėms, sergantiems mantijos ląstelių limfoma (MCL; greitai augantis vėžys, prasidedantis imuninės sistemos ląstelėse), kurie jau buvo gydyti bent vienu kitu chemoterapiniu vaistu.

Acalabrutinibas gydomas atskirai arba kartu su obinutuzumabu (Gazyva) lėtinė limfoleukemija (LLL; vėžio rūšis, prasidedanti baltosiose kraujo kūnelėse) ir maža limfocitinė limfoma (SLL: Vėžys kad prasideda nuo baltųjų kraujo kūnelių).

Acalabrutinibas priklauso vaistų, vadinamų kinazės inhibitoriais, klasei. Jis veikia blokuodamas nenormalių baltymų, signalizuojančių vėžines ląsteles, dauginimąsi. Tai padeda sustabdyti vėžinių ląstelių plitimą.

 

Acalabrutinibas Mechanizmas Of AVEIKTI

Mantelio ląstelių limfoma (MCL) yra retas, tačiau agresyvus B ląstelių ne Hodžkino limfomos (NHL) tipas, turintis blogą prognozę. Vėliau recidyvas yra dažnas MCL sergantiems pacientams ir galiausiai reiškia ligos progresavimą.

Limfoma atsiranda, kai imuninės sistemos limfocitai nekontroliuojamai auga ir dauginasi. Tokie vėžiniai limfocitai gali nukeliauti į daugelį kūno vietų, įskaitant limfmazgius, blužnį, kaulų čiulpus, kraują ir kitus organus, kur jie gali daugintis ir suformuoti masę (-es), vadinamą naviku. Viena iš pagrindinių limfocitų rūšių, kurios gali išsivystyti į vėžines limfomas, yra paties kūno B-limfocitai (B-ląstelės).

Brutono tirozino kinazė (BTK) yra B ląstelių antigeno receptorių ir citokinų receptorių kelių signalinė molekulė. Toks BTK signalizavimas sukelia B ląstelių proliferacijai, prekybai, chemotaksizei ir sukibimui reikalingų kelių aktyvavimą.

Acalabrutinibas yra mažos molekulės BTK inhibitorius. Tiek acalabrutinibas, tiek jo aktyvus metabolitas ACP-5862 veikia formuodami kovalentinį ryšį su cisteino liekana (Cys481) BTK aktyvioje vietoje, dėl ko slopinamas BTK fermentinis aktyvumas. Dėl to acalabrutinibas slopina BTK sukeltą pasrovio aktyvaciją. signalizuojantys baltymai CD86 ir CD69, kurie galiausiai slopina piktybinių B ląstelių proliferaciją ir išgyvenimą.

Ibrutinibas paprastai pripažįstamas kaip pirmos klasės BTK inhibitorius, acalabrutinibas laikomas antros kartos BTK inhibitoriumi visų pirma todėl, kad jis rodo aukštesnį BTK selektyvumą ir slopina tikslinį jo aktyvumą, tuo pačiu turėdamas daug didesnį IC50 arba kitaip praktiškai neslopina kinazės veikla ITK, EGFR, ERBB2, ERBB4, JAK3, BLK, FGR, FYN, HCK, LCK, LYN, SRC ir YES1.

Tiesą sakant, acalabrutinibas buvo racionaliai suprojektuotas, kad būtų stipresnis ir selektyvesnis nei ibrutinibas, tačiau teoriškai jis rodo mažiau neigiamą poveikį dėl to, kad vaistas sumažina tikslą.

„AASraw“ yra profesionalus „Acalabrutinib“ gamintojas.

Norėdami gauti informacijos apie citatą, spustelėkite čia: Mūsų kontaktai

 

Koks galimas Acalabrutinibo šalutinis poveikis?

Acalabrutinibas gali sukelti sunkų šalutinį poveikį, įskaitant:

Gydymo Acalabrutinibu metu gali pasireikšti sunkios infekcijos, kurios gali sukelti mirtį. Jūsų sveikatos priežiūros paslaugų teikėjas gali paskirti tam tikrus vaistus, jei padidėja infekcijų rizika. Nedelsdami pasakykite savo sveikatos priežiūros paslaugų teikėjui, jei turite kokių nors infekcijos požymių ar simptomų, įskaitant karščiavimą, šaltkrėtį ar į gripą panašius simptomus.

Gydymo Acalabrutinibu metu gali pasireikšti kraujavimo problemų (kraujavimas), kurios gali būti rimtos ir sukelti mirtį. Jūsų kraujavimo rizika gali padidėti, jei taip pat vartojate kraują skystinančius vaistus. Pasakykite savo sveikatos priežiūros paslaugų teikėjui, jei turite kokių nors kraujavimo požymių ar simptomų, įskaitant kraują išmatose arba juodą išmatą (atrodo kaip derva), rausvą ar rudą šlapimą, netikėtą kraujavimą ar sunkų kraujavimą arba negalite suvaldyti, vemiate krauju ar vemiate, kuris atrodo kaip kavos tirščiai, atsikosėjęs kraujas ar kraujo krešuliai, galvos svaigimas, silpnumas, sumišimas, kalbos pokyčiai, ilgai trunkantis galvos skausmas, kraujosruvos arba raudonos ar violetinės odos žymės

Kraujo ląstelių kiekio sumažėjimas. Kraujo kiekio sumažėjimas (baltųjų kraujo kūnelių, trombocitų ir raudonųjų kraujo kūnelių) yra dažnas vartojant Acalabrutinibą, tačiau jis taip pat gali būti sunkus. Gydymo Acalabrutinibu metu jūsų sveikatos priežiūros paslaugų teikėjas turėtų atlikti kraujo tyrimus, kad reguliariai patikrintų kraujo kiekį.

Antrasis pirminis vėžys. Gydant Acalabrutinibą žmonėms atsirado naujų vėžinių susirgimų, įskaitant odos ar kitų organų vėžį. Gydant Acalabrutinib, jūsų sveikatos priežiūros paslaugų teikėjas patikrins, ar nėra odos vėžio. Apsaugą nuo saulės naudokite būdami lauke, saulės šviesoje.

Širdies ritmo sutrikimai (prieširdžių virpėjimas ir prieširdžių plazdėjimas) atsirado žmonėms, gydytiems Acalabrutinibu. Pasakykite savo sveikatos priežiūros paslaugų teikėjui, jei turite bet kurį iš šių požymių ar simptomų: greitas ar nereguliarus širdies plakimas, galvos svaigimas, alpimo pojūtis, diskomfortas krūtinėje ar dusulys.

Dažniausias Acalabrutinibo šalutinis poveikis yra galvos skausmas, viduriavimas, raumenų ir sąnarių skausmas, viršutinių kvėpavimo takų infekcija ir mėlynės.

Tai dar ne visi galimi Acalabrutinibo šalutiniai poveikiai. Kreipkitės į gydytoją dėl medicininės pagalbos dėl šalutinio poveikio. Apie šalutinį poveikį galite pranešti FDA telefonu 1-800-FDA-1088.

 

Acalabrutinibas

 

 

Acalabrutinibas VS Ibrutinibas

BTK vaidina pagrindinį vaidmenį B ląstelių receptorių signalo kelyje; acalabrutinibas negrįžtamai prisijungia prie BTK ir slopina jo aktyvumą. Vaistas buvo sukurtas kaip potencialiai selektyvesnis BTK inhibitorius, siekiant sušvelninti kai kuriuos gydymą ribojančius toksiškumus, kurie dažnai pastebimi vartojant ibrutinibas. Pasak dr. Browno, „Acalabrutinibas yra pasirinktas BTK inhibitorius žmonėms, turintiems gretutinių ligų, ypač širdies problemų“.

Efektyvumo duomenys atrodo panašūs tarp acalabrutinibo ir ibrutinibo, nors ibrutinibas stebimas ilgiau, tęsė dr. Brownas. Todėl pagrindinis narkotikų skirtumas yra jų šalutinio poveikio pobūdis. Ibrutinibas yra blogiau toleruojamas vyresnio amžiaus pacientams ir yra susijęs su dideliu prieširdžių virpėjimo ir hipertenzijos dažniu. "Acalabrutinibas yra daug geriau toleruojamas [nei ibrutinibas], todėl jį naudoju pirmenybę, ypač vyresnio amžiaus pacientams", - sakė ji.

Vaisto patvirtinimas LLL, suteiktas 2019 m. Lapkričio mėn., Buvo pagrįstas tarpinių ELEVATE-TN tyrimo pacientų, anksčiau negydytų LLL, ir ASCEND pacientų, kuriems buvo recidyvuojantis ar atsparus LLL, analizės saugumo ir veiksmingumo duomenimis. Abiejuose tyrimuose acalabrutinibas išgyvenamumas be ligos progresavimo, palyginti su standartiniu gydymu, buvo geresnis, o toleravimo profilis buvo palankus. ELEVATE-TN tyrimo metu acalabrutinibas kartu su obinutuzumabu ir monoterapijos būdu sumažino ligos progresavimo arba mirties riziką atitinkamai 90% ir 80%.

"Tolerancija išlieka problema dabartiniame LLL gydymo aplinkoje, kuriai gali prireikti nuolatinės terapijos daugelį metų", - teigė Willamette slėnio tyrimų direktorius Jeffas Sharmanas. Vėžys Institutas, JAV onkologijos tinklo hematologijos tyrimų medicinos direktorius ir ELEVATE-TN tyrimo pagrindinis autorius pranešime spaudai. „ELEVATE-TN ir ASCEND tyrimuose, lyginant [acalabrutinibą] su dažniausiai naudojamais gydymo režimais, [acalabrutinibas] parodė kliniškai reikšmingą pacientų išgyvenamumo be ligos progresavimo pagerėjimą daugeliu atvejų, išlaikant palankų jo toleravimą ir saugumo profilį.“

 

Tyrimai: Acalabrutinibas Apie gydymą Lėtinė limfoleukemija (LLL)  

(1) Lėtinė limfoleukemija (LLL)

Lėtinė limfocitinė leukemija (CLL), dažniausia suaugusiųjų leukemija, yra kloninė neoplazma, susidedanti iš monomorfinių mažų subrendusių B ląstelių, kurios kartu ekspresuoja CD5 ir CD23. Pastaraisiais metais LLL gydymo kraštovaizdis labai pasikeitė. Vaistai, nukreipti į baltymus B ląstelių antigeno receptorių (BCR) kelyje, tokie kaip ibrutinibas, parodė, kad išgyvenimas be ligos progresavimo ir bendras išgyvenimas, įskaitant pacientus, kuriems yra didelės rizikos liga. Nors šie vaistai pakeitė LLL sergančių pacientų gydymo paradigmą, gydymo ibrutinibu poveikis ir intensyvumas gali būti ribotas dėl šalutinio poveikio pobūdžio ir su gydymu susijusio toksiškumo. Acalabrutinibas, antros kartos ir selektyvesnis Brutono tirozino kinazės (BTK) inhibitorius, buvo sukurtas siekiant maksimalaus veiksmingumo, tuo pačiu sumažinant su ibrutinibu susijusius nepageidaujamus reiškinius, kurie, kaip manoma, yra antriniai dėl ibrutinibo netikslinio poveikio. Šioje apžvalgoje bus apibendrinti vystymasis, ikiklinikinis įvertinimas ir pagrindiniai klinikiniai tyrimai, kurie parodė acalabrutinibo veiksmingumą ir toksiškumą LLL.

 

(2) Ikiklinikiniai Acalabrutinibo tyrimai LLL

Keli ikiklinikiniai tyrimai parodė acalabrutinibo veiksmingumą BTK slopinimui. Tiriant visą žmogaus kraują, acalabrutinibas turėjo lygiavertį BTK slopinimą, palyginti su ibrutinibu. Nustatyta, kad ibrutinibas sukelia padidėjusią LLL ląstelių apoptozę, palyginti su acalabrutinibu, o tai galima paaiškinti ibrutinibo poveikiu, kuris nėra taikinys. Acalabrutinibas turėjo mažiau įtakos sveikoms T ląstelėms, greičiausiai dėl selektyvumo, palyginti su ibrutinibu.

Akalabrutinibo priešnavikinis poveikis buvo vertinamas dviem pelių CLL modeliais: TCL1 įvaikinimo modeliu ir ksenografuotu žmogaus CLL modeliu. Įrodyta, kad acalabrutinibas slopina BCR signalizaciją, o gydymas acalabrutinibu buvo susijęs su reikšmingu išgyvenamumo padidėjimu, palyginti su negydytomis pelėmis (mediana 81 diena, palyginti su 59 diena, p = 0.02). Acalabrutinibas taip pat žymiai sumažino dauginančių ląstelių kiekį ir bendrą naviko naštą blužnyje.

Taip pat buvo įvertinta acalabrutinibo sąveika su anti-CD20 monokloniniais antikūnais. Ibrutinibas gali trukdyti keliems anti-CD20 antikūnų veikimo mechanizmams, kurie specifiškai slopina nuo antikūnų priklausomą ląstelių citotoksiškumą ir fagocitozę, o tai gali sumažinti jų priešnavikinį poveikį. Golay ir kt. Įvertino acalabrutinibo poveikį nuo antikūnų priklausomam ląstelių citotoksiškumui ir fagocitozei. ir nustatė, kad tai netrukdė šiems procesams, greičiausiai dėl minimalaus atsitiktinio acalabrutinibo poveikio. Nors acalabrutinibo ir anti-CD20 monokloninių antikūnų derinys in vivo modelyje netirtas, keli 2 fazės ir fazės Šiuo metu vykdomi arba buvo baigti 3 tyrimai, įrodantys acalabrutinibo veiksmingumą kartu su anti-CD20 monokloniniais antikūnais.

Kiti acalabrutinibo deriniai buvo tiriami tiek in vitro, tiek in vivo modeliuose. Pelės pelės CLL modelyje acalabrutinibas buvo derinamas su PI3Kdelta inhibitoriumi (ACP-319) ir parodė didesnį naviko proliferacijos, NF-KB signalizacijos bei BCL-xL ir MCL-1 ekspresijos sumažėjimą, palyginti su monoterapija. Kraujo mėginiai, gauti iš LLL sergančių pacientų. nebuvo įtraukti į klinikinį tyrimą, buvo gydomi acalabrutinibu ir venetoklaksu. Buvo įrodyta, kad šis derinys turi padidėjusią apoptozę, lyginant su atskirais abiem vaistais, o tai rodo sinergetinį ryšį, panašų į tą, kuris pastebėtas vartojant ibrutinibą ir venetoklaksą. Vėlesnis in vivo eksperimentas parodė ilgesnį pelių, gydytų tiek acalabrutinibu, tiek venetoklaksu, išgyvenamumą, lyginant su vienu ar kitu vaistu.

 

(3) Išvados

Apibendrinant galima pasakyti, kad aprašyti tyrimai rodo, kad acalabrutinibas yra reikšmingai veiksmingas gydant LLL, tiek negydytą, tiek ir recidyvavusiu refrakteriu. Neaišku, ar veiksmingumas yra lygiavertis ar pranašesnis už ibrutinibą, ir atliekami tyrimai, kuriais bandoma toliau palyginti šias medžiagas. Nors klasikinis su BTK susijęs toksinis poveikis, pvz., Kraujavimas ar prieširdžių virpėjimas, yra gana retas reiškinys, acalabrutinibas turi unikalų AV profilį, ypač galvos skausmą, kurį reikia atidžiai stebėti ir valdyti. Vykdomų tyrimų, kuriuose vertinami deriniai su acalabrutinibu, duomenys padės toliau apibrėžti jo vaidmenį gydant LLL. Galiausiai, gavus FDA patvirtinimą, reali acalabrutinibo patirtis padės toliau apibrėžti toksiškumo pobūdį.

„AASraw“ yra profesionalus „Acalabrutinib“ gamintojas.

Norėdami gauti informacijos apie citatą, spustelėkite čia: Mūsų kontaktai

 

Nuoroda

[1] JAV maisto ir vaistų administracija. „Orbis“ projektas: FDA patvirtina acalabrutinibą CLL ir SLL. Prieinama adresu https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/project-orbis-fda-approves-acalabrutinib-cll-and-sll. Žiūrėta 29 m. Balandžio 2020 d.

[2] Sharman JP, Banerji V, Fogliatto LM ir kt. ELEVATE-TN: 3 fazės acalabrutinibo derinys su obinutuzumabu arba atskirai, palyginti su obinutuzumabu ir chlorambucilu, pacientams, kuriems anksčiau nebuvo taikoma lėtinė limfocitinė leukemija. Kraujas 2019; 134 (1 papildymas): 31.

[3] „AstraZeneca“ pranešimas spaudai. JAV patvirtinta suaugusiųjų pacientų, sergančių lėtine limfocitine leukemija, kalcija. Prieinama adresu https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/calquence-approved-in-the-us-for-adult-patients-with-chronic-lymphocytic-leukaemia-21112019.html. Žiūrėta 29 m. Balandžio 2020 d.

[4] Goede V, Fischer K, Busch R ir kt. Obinutuzumabas ir chlorambucilas pacientams, sergantiems LLL ir gretutinėmis ligomis. N Engl J Med. 2014; 370 (12): 1101–1110. doi: 10.1056 / NEJMoa1313984.

[5] Parikh SA, Muchtar E, Laplant B ir kt. Atsitiktinių imčių 2 fazės tyrimas, lyginant akalabrutinibą su obinutuzumabu arba be jo, gydant ankstyvos stadijos didelės rizikos pacientus, sergančius lėtine limfocitine leukemija (LLL) ar mažąja limfocitine limfoma (SLL). Kraujas. 2019; 134 (priedas_1): 4306. doi: 10.1182 / kraujas-2019-123824.

[6] Covey T, Gulranjani M, Cheung J ir kt. Farmakodinaminis acalabrutinibo įvertinimas recidyvavusiems / atspariems ir anksčiau negydytiems pacientams, sergantiems lėtine limfocitine leukemija (LLL) 1/2 fazės AKF-CL-001 tyrime. Kraujas. 2017; 130 (1 priedas): 1741. doi: 10.1182 / kraujas.V130.Suppl_1.1741.1741.

[7] Byrd JC, Brown JR, O'Brien S ir kt. Ibrutinibas, palyginti su ofatumumabu, anksčiau gydytos lėtinės limfinės leukemijos atveju. N Engl J Med. 2014; 371 (3): 213–223. doi: 10.1056 / NEJMoa1400376.

[8] Woyach JA, Bojnik E, Ruppert AS ir kt. Brutono tirozino kinazės (BTK) funkcija yra svarbi vystantis ir plečiantis lėtinei limfocitinei leukemijai (LLL). Kraujas. 2014; 123 (8): 1207–1213. doi: 10.1182 / kraujas-2013-07-515361.

[9] Chiorazzi N, Rai KR, Ferrarini M. Lėtinė limfocitinė leukemija. N Engl J Med. 2005; 352 (8): 804–815. doi: 10.1056 / NEJMra041720.

[10] Barr PM, Robak T, Owen C ir kt. Palaikomas ibrutinibo pirmos eilės gydymo veiksmingumas ir išsamus klinikinis stebėjimas vyresnio amžiaus pacientams, sergantiems lėtine limfocitine leukemija: pratęstas 3 fazės rezultatas - RESONATE-2. Haematologica. 2018; 103 (9): 1502–1510. doi: 10.3324 / hematolis. 2018.192328.

[11] Herman SEM, Montraveta A, Niemann CU ir kt. Brutono tirozino kinazės (BTK) inhibitorius ACP-196 demonstruoja klinikinį aktyvumą dviejuose pelių lėtinės limfocitinės leukemijos modeliuose. Kraujas. 2015; 126 (23): 2920. doi: 10.1182 / kraujas. V126.23.2920.2920.

 

 

1 mėgsta
143 Peržiūros

tau taip pat gali patikti

Komentarai yra uždaryti.