Alzheimerio narkotikų (AD narkotikų) kandidatai: J147, CMS121, CAD31
Kas yra Alzheimerio ir Geroprotektoriai (BNP)
Alzheimerio liga yra dažniausia demencijos priežastis, tai yra demencijos rūšis, sukelianti atminties, mąstymo ir elgesio problemų. Simptomai paprastai vystosi lėtai ir laikui bėgant blogėja, tampa pakankamai sunkūs, kad trukdytų atlikti kasdienes užduotis.Alzheimerio liga sudaro 60 procentus nuo 80 procentų demencijos atvejų. Senatvė yra didžiausias rizikos veiksnys daugeliui ligų, įskaitant Alzheimerio ligą (AD) ir vėžį.
Geroprotektoriai - tai senoterapinė priemonė, kurios tikslas yra paveikti pagrindinę senėjimo ir su amžiumi susijusių ligų priežastį ir taip pailginti gyvūnų gyvavimo trukmę. „New Salk“ tyrimas parodė unikalų šių junginių poklasį, pavadintą geroneuroprotektoriais (GNP), kurie yra AD narkotikų kandidatai ir lėtina senėjimo procesą pelėse.
Alzheimerio ligos priežastis
Tyrėjai mano, kad nėra vienos Alzheimerio ligos priežasties. Kaip sergate Alzheimerio liga? Ši liga greičiausiai išsivysto dėl daugelio veiksnių, tokių kaip genetika, gyvenimo būdas ir aplinka. Mokslininkai nustatė veiksnius, didinančius Alzheimerio ligos riziką. Nors kai kurių rizikos veiksnių - amžiaus, šeimos istorijos ir paveldimumo - pakeisti negalima, nauji įrodymai rodo, kad gali būti ir kitų veiksnių, kuriems galime įtakoti.
-Prieš
Didžiausias žinomas Alzheimerio ligos rizikos veiksnys yra amžius, tačiau Alzheimerio liga nėra įprasta senėjimo dalis. Amžius didina riziką, tačiau tai nėra tiesioginė Alzheimerio ligos priežastis.
Dauguma šia liga sergančių asmenų yra 65 metų ir vyresni. Po 65 metų Alzheimerio ligos rizika padvigubėja kas penkerius metus. Po 85 metų rizika siekia beveik trečdalį.
-Šeimos istorija
Kitas stiprus rizikos veiksnys yra šeimos istorija. Tiems, kurie turi tėvą, brolį ar seserį su Alzheimerio liga, yra didesnė tikimybė susirgti šia liga. Rizika padidėja, jei serga daugiau nei vienas šeimos narys.
-Genetika (paveldimumas)
Mokslininkai žino, kad genai yra susiję su Alzheimerio liga. Dviejų kategorijų genai įtakoja tai, ar žmogus vystosi liga: rizikos genai ir deterministiniai genai.
-Galvos trauma
Yra ryšys tarp galvos traumos ir būsimos demencijos rizikos. Apsaugokite savo smegenis, sulenkdami saugos diržą, užsidėdami šalmą, kai dalyvaujate sporte, ir „apsaugokite nuo kritimo“ namuose.
- Širdies galvutės ryšys
Kai kurie stipriausi įrodymai susiję su smegenų sveikata ir širdies sveikata. Šis ryšys yra prasmingas, nes smegenis maitina vienas iš turtingiausių organizmo tinklų kraujagyslių, o širdis yra atsakinga už kraujo pumpavimą per šiuos kraujagysles į smegenis.
Alzheimerio narkotikų (AD narkotikų) kandidatai: J147, CMS121, CAD31
Šiandien Alzheimerio liga yra biomedicininių tyrimų priešakyje. Mokslininkai stengiasi atskleisti kuo daugiau Alzheimerio ligos ir kitų demencijų aspektų. Kai kurie įspūdingiausi progresai parodė, kaip Alzheimerio liga veikia smegenis. Tikimės, kad šis geresnis supratimas paskatins naujus gydymo būdus. Šiuo metu visame pasaulyje tiriama daugybė galimų metodų.
Svorio netekimas narkotikų 2,4-Dinitrofenol (DNP) nauda kultūrizmo
„Salk's Cellular Neurobiology Laboratory“ pradėjo dvi chemines medžiagas, rastas augaluose, kurie parodė gydomuosius požymius: fisetiną, natūralų produktą, gautą iš vaisių ir daržovių, ir kurkuminą, iš kario prieskonių ciberžolės. Iš jų komanda susintetino tris AD narkotikų kandidatai, remdamiesi jų gebėjimu apsaugoti neuronus nuo daugybinio toksinio poveikio, susijusio su senėjimo smegenimis. Laboratorija parodė, kad šie trys sintetiniai kandidatai (vadinami CMS121, CAD31 ir J147), taip pat fisetinas ir kurkuminas, sumažino senėjimo, demencijos, molekulinius žymenis ir pailgino vidutinį pelių arba muses gyvenimą.
Svarbu tai, kad grupė parodė, kad molekuliniai keliai, kuriuose dalyvauja šie AD vaistai, yra tokie patys kaip du kiti gerai ištirti sintetiniai junginiai, kurie, kaip žinoma, pailgina daugelio gyvūnų gyvavimo laiką. Dėl šios priežasties ir remdamasi savo ankstesnių tyrimų rezultatais, komanda sako, kad visi fisetin, kurkuminas ir trys AD vaistai atitinka visus geroneuroprotektorius.
Kiti tyrimai laboratorijoje lemia, ar šie junginiai veikia organus už smegenų. „Jei šie vaistai yra naudingi kitoms kūno sistemoms, pvz., Palaikyti inkstų funkciją ir bendrą raumenų sveikatą, jie gali būti naudojami papildomais būdais, kaip gydyti ar užkirsti kelią senėjimo ligoms“, - sako Schubert.
- kandidatai į Alzhaimerio vaistus (AD vaistus): J147
Kurkuminas- pagrindinė Indijos kario prieskonių ciberžolė, yra daugiafunkcinis junginys, kuris mažina uždegimą, ROS gamybą, amiloidinį toksiškumą ir eksitotoksiškumą ir yra labai veiksmingas AD graužikams. Tačiau kurkuminas turi labai mažą neurotrofinį aktyvumą, prastą biologinį prieinamumą ir prastą smegenų atsitiktinumą. Siekiant pagerinti kurkumino neurotrofinį aktyvumą ir metabolinį stabilumą, mes panaudojome SAR sukeltą iteracinę chemiją, kad pagerintume farmakologines savybes, tuo pačiu metu didinant jo stiprumą ir biologinio aktyvumo aspektus. Iš pradžių labai labiška kurkumino diketo sistema buvo modifikuota į pirazolą, kad būtų sukurtas CNB-001, turintis didesnį stabilumą ir neuroprotekcinį poveikį kurkuminui. Sisteminis grupių tyrimas trijuose CNB-001 fenilo žieduose parodė, kad hidroksilo grupės nėra būtinos aktyvumui septyniose atrankos analizėse. Dviejų metilo grupių pridėjimas prie pirazolo prijungto fenilo žiedo paskatino CNB-023 su pagerintu potencialu prieš CNB-001. Tačiau CNB-023 yra labai lipofilinis (cLogP = 7.66), o didelio lipofilumo junginiai turi daug įsipareigojimų. Siekiant sumažinti lipofilumą ir nustatyti minimalius struktūrinius reikalavimus aktyvumui, viena iš dviejų cinnamilo grupių buvo pašalinta ir tolesnis optimizavimas lėmė labai stiprią mažą molekulę J147. J147 yra 5 – 10 kartus stipresnis visuose atrankos testuose, kaip CNB-001, o kurkuminas bet kokiame tyrime yra mažai aktyvus arba jo neturi. J147 yra ne tik labai stiprus, bet ir turi gerų fizikinių ir cheminių savybių (MW = 350, cLogP = 4.5, tPSA = 42). J147 (1146963-51-0) buvo plačiai tiriamas įprastuose amžiaus ir AD modeliuose, kur jis pasižymi išskirtiniu terapiniu veiksmingumu.
Kažkas susirūpinęs J147 gali suskaidyti į aromatinius aminus / hidrazinus, kurie gali būti kancerogeniški. Norint ištirti šią galimybę, J147 metabolinis stabilumas buvo tiriamas mikrosomose, pelių plazmoje ir in vivo. Tai buvo parodyta J147 (1146963-51-0) nėra skaidomas aromatiniais aminais ar hidrazinais, kad pastoliai yra išskirtinai stabilūs ir kad jie yra modifikuoti į du ar tris oksidacinius metabolitus žmogaus, pelės, žiurkės, beždžionių ir šunų kepenų mikrosomose. Siekiant ištirti šių metabolitų saugumą, mes sintetinome visus tris žmogaus kepenų mikrosomų metabolitus ir nustatėme jų biologinį aktyvumą neuroprotekcijos tyrimuose. Nė vienas iš šių metabolitų nėra toksiškas, ir daugelis metabolitų turi biologinį aktyvumą, panašų į J147.
- kandidatai į Alzhaimerio vaistus (AD vaistus): CMS121
CMS121 yra fisetinas. Per pastaruosius kelerius metus mes įrodėme, kad flavonoidas fisetinas yra žodžiu aktyvi, neuroprotekcinė ir pažinimą skatinanti molekulė keliuose CNS sutrikimų gyvūnų modeliuose. Fisetinas turi tiesioginį antioksidacinį poveikį ir streso metu gali palaikyti tarpląstelinį GSH lygį. Be to, fisetinas turi ir neurotrofinį, ir priešuždegiminį poveikį. Šis platus veiksmų spektras rodo, kad fisetinas gali sumažinti neurologinės funkcijos praradimą, susijusį su daugybe sutrikimų. Tačiau jo santykinai aukštas EC50 ląstelių tyrimuose (2–5 μM), mažas lipofiliškumas (cLogP 1.24), didelis tPSA (107) ir blogas biologinis prieinamumas riboja fisetino tolesnį vystymąsi kaip kandidatą į vaistus.
Iššūkis buvo pagerinti fisetino stiprumą keliuose neuroprotekciniuose keliuose, tuo pačiu pakeisti jo fizikines ir chemines savybes, kad jos labiau atitiktų sėkmingų CNS vaistų (molekulinė masė ≤ 400, cLogP ≤ 5, tPSA ≤ 90, HBD ≤ 3, savybės). HBA ≤ 7). Fisetinui pagerinti buvo naudojami du skirtingi metodai. Pirmajame skirtingos hidroksilo grupės buvo sistemingai modifikuojamos, siekiant pašalinti galimus sulfatų / gliukuronidatų metabolitus. Antrojo požiūrio metu flavono pastoliai buvo pakeisti į chinoliną, tuo pačiu išlaikant pagrindinius fisetino struktūrinius elementus. Naudodamiesi daugiafunkciniu vaistų atradimo metodu, mes sukūrėme daugybę darinių, kurių veikla labai sustiprėjo neuroprotekcinėje oksitozėje ir išemijos tyrimai in vitro. Trys papildomi fisetino aktyvumai buvo išsaugoti dariniuose, įskaitant GSH palaikymą, bakterijų lipopolisacharidų (LPS) sukelto mikrogalio aktyvacijos slopinimą ir PC12 ląstelių diferenciaciją, kuri yra neurotrofinio aktyvumo matas. Išemijos tyrime Flavone darinys CMS-140 ir chinolono darinys CMS-121 yra atitinkamai 600 ir 400 kartų stipresni nei fisetinas (pav.)
- kandidatai į Alzhaimerio vaistus (AD vaistus): CAD31
Visi įvairūs fiziologiniai CAD31 poveikiai buvo palankūs tam, kad būtų užkirstas kelias kai kuriems toksiškiems senyvo amžiaus neurodegeneracinių ligų įvykiams.
CAD31 yra Alzheimerio ligos (AD) vaisto kandidatas, pasirinktas atsižvelgiant į jo gebėjimą stimuliuoti žmogaus embriono kamieninių ląstelių gautų nervinių pirmtakų ląstelių replikaciją, taip pat APPswe / PS1ΔE9 AD pelėse. Norint judėti CAD-31 link klinikos, buvo atlikti eksperimentai siekiant nustatyti jo neuroprotekcines ir farmakologines savybes, taip pat nustatyti jo terapinį veiksmingumą pagal griežtą AD pelės modelį.
CAD31 pasižymi stipriomis neuroprotekcinėmis savybėmis šešiuose skirtinguose nervų ląstelių tyrimuose, kurie imituoja senatvėje pastebėtą toksinį poveikį. Farmakologiniai ir preliminarūs toksikologiniai tyrimai rodo, kad CAD31 yra smegenų skverbtis ir galbūt saugus. Vartojant senas, simptomines APPswe / PS1ΔE9 AD peles, pradedant 10 mėnesių amžiaus, 3 papildomais mėnesiais gydant ligos modelį, sumažėjo atminties deficitas ir smegenų uždegimas, taip pat padidėjo ekspresija. sinaptiniai baltymai. Mažų molekulių metaboliniai duomenys iš smegenų ir plazmos parodė, kad pagrindinis CAD-31 poveikis yra sutelktas į riebalų rūgščių metabolizmą ir uždegimą. Geno ekspresijos duomenų analizė parodė, kad CAD-31 turėjo didelį poveikį sinapso formavimosi ir AD energijos metabolizmo keliams.
išvada
Mokslinių tyrimų grupė dabar sutelkia dėmesį į tai, kad du BNP būtų įtraukti į žmogaus klinikinius tyrimus. Fisetino darinys CMS121 šiuo metu yra atliekamas su gyvūnais susijusiais toksikologiniais tyrimais, kurių reikia FDA patvirtinimui pradėti klinikinius tyrimus. Kurkumino darinys, J147, yra pagal FDA peržiūrą dėl pašalpos pradėti klinikinius tyrimus AD anksti kitų metų pradžioje. Grupė planuoja į klinikinius tyrimus įtraukti senėjimui skirtus biocheminius žymenis, kad būtų galima nustatyti galimą geroprotekcinį poveikį. Tyrėjai teigia, kad šių AD narkotikų kandidatų nustatymas patvirtina narkotikų atradimo modelį, kurį jie sukūrė kaip patikimą metodą papildomam identifikavimui. BNP junginiai tai padės skatinti sveiką senėjimą. Tai gali labai pagreitinti narkotikų, skirtų gydyti senėjimo ligas, kurių šiuo metu nėra išgydoma, dujotiekį.