Alzheimerio narkotikų (AD narkotikų) kandidatai: J147, CMS121, CAD31

Paskelbimo 07/10/2022 by Daktarė Monique rašė J147.

" Alzheimerio liga, dažniausia demencijos priežastis, yra demencijos rūšis, sukelianti atminties, mąstymo ir elgesio problemų. Simptomai paprastai atsiranda palaipsniui ir laikui bėgant blogėja, galiausiai tampa pakankamai sunkūs, kad trukdytų kasdienei veiklai. Alzheimerio liga sudaro 60–80 % demencijos atvejų. Ir daugeliui ligų, tokių kaip Alzheimerio liga (AD) ir vėžys, senatvė yra didžiausias rizikos veiksnys. "

1. Kas yra Alzheimerio liga ir geroprotektoriai (BNP)
2.Alzheimerio ligos priežastis
3. Alzhaimerio vaistų (AD vaistų) kandidatai: J147, CMS121, CAD31
4.Išvada

1. Kas yra Alzheimerio liga ir geroprotektoriai (BNP)

Alzheimerio liga yra dažniausia demencijos priežastis, tai yra demencijos rūšis, sukelianti atminties, mąstymo ir elgesio problemų. Simptomai paprastai vystosi lėtai ir laikui bėgant blogėja, tampa pakankamai sunkūs, kad trukdytų atlikti kasdienes užduotis.Alzheimerio liga sudaro 60 procentus nuo 80 procentų demencijos atvejų. Senatvė yra didžiausias rizikos veiksnys daugeliui ligų, įskaitant Alzheimerio ligą (AD) ir vėžį.

Geroprotektoriai - tai senoterapinė priemonė, kurios tikslas yra paveikti pagrindinę senėjimo ir su amžiumi susijusių ligų priežastį ir taip pailginti gyvūnų gyvavimo trukmę. „New Salk“ tyrimas parodė unikalų šių junginių poklasį, pavadintą geroneuroprotektoriais (GNP), kurie yra AD narkotikų kandidatai ir lėtina senėjimo procesą pelėse.

( 9 21 13 )↗

2.Alzheimerio ligos priežastis

Tyrėjai mano, kad nėra vienos Alzheimerio ligos priežasties. Kaip sergate Alzheimerio liga? Ši liga greičiausiai išsivysto dėl daugelio veiksnių, tokių kaip genetika, gyvenimo būdas ir aplinka. Mokslininkai nustatė veiksnius, didinančius Alzheimerio ligos riziką. Nors kai kurių rizikos veiksnių - amžiaus, šeimos istorijos ir paveldimumo - pakeisti negalima, nauji įrodymai rodo, kad gali būti ir kitų veiksnių, kuriems galime įtakoti.

-Prieš

Didžiausias žinomas Alzheimerio ligos rizikos veiksnys yra amžius, tačiau Alzheimerio liga nėra įprasta senėjimo dalis. Amžius didina riziką, tačiau tai nėra tiesioginė Alzheimerio ligos priežastis.

Dauguma šia liga sergančių asmenų yra 65 metų ir vyresni. Po 65 metų Alzheimerio ligos rizika padvigubėja kas penkerius metus. Po 85 metų rizika siekia beveik trečdalį.

-Šeimos istorija

Kitas stiprus rizikos veiksnys yra šeimos istorija. Tiems, kurie turi tėvą, brolį ar seserį su Alzheimerio liga, yra didesnė tikimybė susirgti šia liga. Rizika padidėja, jei serga daugiau nei vienas šeimos narys.

-Genetika (paveldimumas)

Mokslininkai žino, kad genai yra susiję su Alzheimerio liga. Dviejų kategorijų genai įtakoja tai, ar žmogus vystosi liga: rizikos genai ir deterministiniai genai.

-Galvos trauma

Yra ryšys tarp galvos traumos ir būsimos demencijos rizikos. Apsaugokite savo smegenis, sulenkdami saugos diržą, užsidėdami šalmą, kai dalyvaujate sporte, ir „apsaugokite nuo kritimo“ namuose.

- Širdies galvutės ryšys

Kai kurie stipriausi įrodymai susiję su smegenų sveikata ir širdies sveikata. Šis ryšys yra prasmingas, nes smegenis maitina vienas iš turtingiausių organizmo tinklų kraujagyslių, o širdis yra atsakinga už kraujo pumpavimą per šiuos kraujagysles į smegenis.

( 12 24 23 )↗

3. Alzhaimerio vaistų (AD vaistų) kandidatai: J147, CMS121, CAD31

Šiandien Alzheimerio liga yra biomedicininių tyrimų priešakyje. Mokslininkai stengiasi atskleisti kuo daugiau Alzheimerio ligos ir kitų demencijų aspektų. Kai kurie įspūdingiausi progresai parodė, kaip Alzheimerio liga veikia smegenis. Tikimės, kad šis geresnis supratimas paskatins naujus gydymo būdus. Šiuo metu visame pasaulyje tiriama daugybė galimų metodų.

Svorio netekimas narkotikų 2,4-Dinitrofenol (DNP) nauda kultūrizmo

„Salk's Cellular Neurobiology Laboratory“ pradėjo dvi chemines medžiagas, rastas augaluose, kurie parodė gydomuosius požymius: fisetiną, natūralų produktą, gautą iš vaisių ir daržovių, ir kurkuminą, iš kario prieskonių ciberžolės. Iš jų komanda susintetino tris AD narkotikų kandidatai, remdamiesi jų gebėjimu apsaugoti neuronus nuo daugybinio toksinio poveikio, susijusio su senėjimo smegenimis. Laboratorija parodė, kad šie trys sintetiniai kandidatai (vadinami CMS121, CAD31 ir J147), taip pat fisetinas ir kurkuminas, sumažino senėjimo, demencijos, molekulinius žymenis ir pailgino vidutinį pelių arba muses gyvenimą.

Svarbu tai, kad grupė parodė, kad molekuliniai keliai, kuriuose dalyvauja šie AD vaistai, yra tokie patys kaip du kiti gerai ištirti sintetiniai junginiai, kurie, kaip žinoma, pailgina daugelio gyvūnų gyvavimo laiką. Dėl šios priežasties ir remdamasi savo ankstesnių tyrimų rezultatais, komanda sako, kad visi fisetin, kurkuminas ir trys AD vaistai atitinka visus geroneuroprotektorius.

Kiti tyrimai laboratorijoje lemia, ar šie junginiai veikia organus už smegenų. „Jei šie vaistai yra naudingi kitoms kūno sistemoms, pvz., Palaikyti inkstų funkciją ir bendrą raumenų sveikatą, jie gali būti naudojami papildomais būdais, kaip gydyti ar užkirsti kelią senėjimo ligoms“, - sako Schubert.

- kandidatai į Alzhaimerio vaistus (AD vaistus): J147

Kurkuminas- pagrindinė Indijos kario prieskonių ciberžolė, yra daugiafunkcinis junginys, kuris mažina uždegimą, ROS gamybą, amiloidinį toksiškumą ir eksitotoksiškumą ir yra labai veiksmingas AD graužikams. Tačiau kurkuminas turi labai mažą neurotrofinį aktyvumą, prastą biologinį prieinamumą ir prastą smegenų atsitiktinumą. Siekiant pagerinti kurkumino neurotrofinį aktyvumą ir metabolinį stabilumą, mes panaudojome SAR sukeltą iteracinę chemiją, kad pagerintume farmakologines savybes, tuo pačiu metu didinant jo stiprumą ir biologinio aktyvumo aspektus. Iš pradžių labai labiška kurkumino diketo sistema buvo modifikuota į pirazolą, kad būtų sukurtas CNB-001, turintis didesnį stabilumą ir neuroprotekcinį poveikį kurkuminui. Sisteminis grupių tyrimas trijuose CNB-001 fenilo žieduose parodė, kad hidroksilo grupės nėra būtinos aktyvumui septyniose atrankos analizėse. Dviejų metilo grupių pridėjimas prie pirazolo prijungto fenilo žiedo paskatino CNB-023 su pagerintu potencialu prieš CNB-001. Tačiau CNB-023 yra labai lipofilinis (cLogP = 7.66), o didelio lipofilumo junginiai turi daug įsipareigojimų. Siekiant sumažinti lipofilumą ir nustatyti minimalius struktūrinius reikalavimus aktyvumui, viena iš dviejų cinnamilo grupių buvo pašalinta ir tolesnis optimizavimas lėmė labai stiprią mažą molekulę J147. J147 yra 5 – 10 kartus stipresnis visuose atrankos testuose, kaip CNB-001, o kurkuminas bet kokiame tyrime yra mažai aktyvus arba jo neturi. J147 yra ne tik labai stiprus, bet ir turi gerų fizikinių ir cheminių savybių (MW = 350, cLogP = 4.5, tPSA = 42). J147 (1146963-51-0) buvo plačiai tiriamas įprastuose amžiaus ir AD modeliuose, kur jis pasižymi išskirtiniu terapiniu veiksmingumu.

Kažkas susirūpinęs J147 gali suskaidyti į aromatinius aminus / hidrazinus, kurie gali būti kancerogeniški. Norint ištirti šią galimybę, J147 metabolinis stabilumas buvo tiriamas mikrosomose, pelių plazmoje ir in vivo. Tai buvo parodyta J147 (1146963-51-0) nėra skaidomas aromatiniais aminais ar hidrazinais, kad pastoliai yra išskirtinai stabilūs ir kad jie yra modifikuoti į du ar tris oksidacinius metabolitus žmogaus, pelės, žiurkės, beždžionių ir šunų kepenų mikrosomose. Siekiant ištirti šių metabolitų saugumą, mes sintetinome visus tris žmogaus kepenų mikrosomų metabolitus ir nustatėme jų biologinį aktyvumą neuroprotekcijos tyrimuose. Nė vienas iš šių metabolitų nėra toksiškas, ir daugelis metabolitų turi biologinį aktyvumą, panašų į J147.

- kandidatai į Alzhaimerio vaistus (AD vaistus): CMS121

CMS121 yra fisetinas. Per pastaruosius kelerius metus mes įrodėme, kad flavonoidas fisetinas yra žodžiu aktyvi, neuroprotekcinė ir pažinimą skatinanti molekulė keliuose CNS sutrikimų gyvūnų modeliuose. Fisetinas turi tiesioginį antioksidacinį poveikį ir streso metu gali palaikyti tarpląstelinį GSH lygį. Be to, fisetinas turi ir neurotrofinį, ir priešuždegiminį poveikį. Šis platus veiksmų spektras rodo, kad fisetinas gali sumažinti neurologinės funkcijos praradimą, susijusį su daugybe sutrikimų. Tačiau jo santykinai aukštas EC50 ląstelių tyrimuose (2–5 μM), mažas lipofiliškumas (cLogP 1.24), didelis tPSA (107) ir blogas biologinis prieinamumas riboja fisetino tolesnį vystymąsi kaip kandidatą į vaistus.

Iššūkis buvo pagerinti fisetino stiprumą keliuose neuroprotekciniuose keliuose, tuo pačiu metu keičiant jo fizikines ir chemines savybes, kad jos labiau atitiktų sėkmingų CNS vaistų savybes (molekulinė masė ≤ 400, cLogP ≤ 5, tPSA ≤ 90, HBD ≤ 3, HBA ≤ 7). Fisetinui gerinti buvo naudojami du skirtingi metodai. Pirma, skirtingos hidroksilo grupės buvo sistemingai modifikuotos, kad būtų pašalinti galimi sulfato / gliukuronidato metabolitai. Antruoju požiūriu flavono pastoliai buvo pakeisti į chinoliną, tuo pačiu išlaikant pagrindinius konstrukcinius fisetino elementus. Naudodamiesi daugiafunkciniu vaistų atradimo metodu, sukūrėme daugybę išvestinių priemonių, kurių aktyvumas neuroprotekcinėje oksitozėje yra didelis ir išemijos tyrimais. Dar trys fisetino aktyvumai išliko dariniuose, įskaitant GSH palaikymą, bakterijų lipopolizacharido (LPS) sukeltos mikroglijos aktyvacijos slopinimą ir PC12 ląstelių diferenciaciją, neurotrofinio aktyvumo matą. Flavono darinys CMS-140 ir chinolono darinys CMS-121 yra atitinkamai 600 ir 400 kartus stipresni nei fisetinas išemijos tyrime (pav. Taigi galima išsaugoti daugiafunkcines polifenolio savybes, tuo pat metu gerinant ir fizikines, ir farmakologinės junginio savybės.

- kandidatai į Alzhaimerio vaistus (AD vaistus): CAD31

Visi įvairūs fiziologiniai CAD31 poveikiai buvo palankūs tam, kad būtų užkirstas kelias kai kuriems toksiškiems senyvo amžiaus neurodegeneracinių ligų įvykiams.

CAD31 yra Alzheimerio ligos (AD) vaisto kandidatas, pasirinktas atsižvelgiant į jo gebėjimą stimuliuoti žmogaus embriono kamieninių ląstelių gautų nervinių pirmtakų ląstelių replikaciją, taip pat APPswe / PS1ΔE9 AD pelėse. Norint judėti CAD-31 link klinikos, buvo atlikti eksperimentai siekiant nustatyti jo neuroprotekcines ir farmakologines savybes, taip pat nustatyti jo terapinį veiksmingumą pagal griežtą AD pelės modelį.

CAD31 pasižymi stipriomis neuroprotekcinėmis savybėmis šešiuose skirtinguose nervų ląstelių tyrimuose, kurie imituoja senatvėje pastebėtą toksinį poveikį. Farmakologiniai ir preliminarūs toksikologiniai tyrimai rodo, kad CAD31 yra smegenų skverbtis ir galbūt saugus. Vartojant senas, simptomines APPswe / PS1ΔE9 AD peles, pradedant 10 mėnesių amžiaus, 3 papildomais mėnesiais gydant ligos modelį, sumažėjo atminties deficitas ir smegenų uždegimas, taip pat padidėjo ekspresija. sinaptiniai baltymai. Mažų molekulių metaboliniai duomenys iš smegenų ir plazmos parodė, kad pagrindinis CAD-31 poveikis yra sutelktas į riebalų rūgščių metabolizmą ir uždegimą. Geno ekspresijos duomenų analizė parodė, kad CAD-31 turėjo didelį poveikį sinapso formavimosi ir AD energijos metabolizmo keliams.

( 16 34 25 )↗

4.Išvada

Mokslinių tyrimų grupė dabar sutelkia dėmesį į tai, kad du BNP būtų įtraukti į žmogaus klinikinius tyrimus. Fisetino darinys CMS121 šiuo metu yra atliekamas su gyvūnais susijusiais toksikologiniais tyrimais, kurių reikia FDA patvirtinimui pradėti klinikinius tyrimus. Kurkumino darinys, J147, yra pagal FDA peržiūrą dėl pašalpos pradėti klinikinius tyrimus AD anksti kitų metų pradžioje. Grupė planuoja į klinikinius tyrimus įtraukti senėjimui skirtus biocheminius žymenis, kad būtų galima nustatyti galimą geroprotekcinį poveikį. Tyrėjai teigia, kad šių AD narkotikų kandidatų nustatymas patvirtina narkotikų atradimo modelį, kurį jie sukūrė kaip patikimą metodą papildomam identifikavimui. BNP junginiai tai padės skatinti sveiką senėjimą. Tai gali labai pagreitinti narkotikų, skirtų gydyti senėjimo ligas, kurių šiuo metu nėra išgydoma, dujotiekį.

AASraw yra profesionalus J147, CMS121, CAD31 miltelių gamintojas, turintis nepriklausomą laboratoriją ir didelę gamyklą, visa gamyba bus vykdoma pagal CGMP reglamentą ir stebimą kokybės kontrolės sistemą. Tiekimo sistema yra stabili, priimtini tiek mažmeniniai, tiek didmeniniai užsakymai.Sveiki atvykę sužinoti daugiau informacijos apie AASraw!

Pasiekite mane dabar

Šio straipsnio autorius:

Daktarė Monique Hongas baigė JK imperatoriškojo koledžo Londono medicinos fakultetą

Mokslinio žurnalo autorius:

1. Chen-yi Cheng
Pagrindinė medicinos mokykla, Sinsiango medicinos universitetas, Sinsiangas, Henanas 453003, Kinija
2. Guohengas Zhongas
Bioland Laboratory (Guangdžou regeneracinės medicinos ir sveikatos Guangdong laboratorija), Guangdžou, 510005, Kinija
3. Hanika Rizo
Žemės mokslų katedra, Otavos-Karletono geomokslų centras, Karletono universitetas, Otava, ON, K1S 5B6, Kanada
4. Bing Z. Carter PhD
Teksaso universiteto MD Andersono vėžio centras, Leukemijos departamentas, 1515 Holcombe Blvd, Hiustonas, TX 77030, JAV

5.Jeffrey A. Herronas

Chemijos ir biologijos inžinerijos katedra, Viskonsino-Madisono universitetas, Madisonas, WI 53706, JAV
Šis gydytojas/mokslininkas jokiu būdu nepatvirtina ir nepropaguoja šio produkto pirkimo, pardavimo ar naudojimo dėl bet kokios priežasties. Aasraw neturi jokių numanomų ar kitokių ryšių su šiuo gydytoju. Cituojant šį daktarą, norima pripažinti, pripažinti ir pagirti mokslininkų, dirbančių su šia medžiaga, atliktą išsamų mokslinių tyrimų ir plėtros darbą.

Nuorodos

[1] Goedert M, Spillantini MG. Alzheimerio ligos šimtmetis. Mokslas. 2006;314:777–781. doi: 10.1126/mokslas.1132814.[2] McKeith I, Cummings J. Demencijos sutrikimų elgesio pokyčiai ir psichologiniai simptomai. Lancet Neurol. 2005;4:735–742. doi: 10.1016/S1474-4422(05)70219-2.

[3] Haas C. Alzheimerio ligos gydymo galimybių strategijos, plėtra ir spąstai. J Alzheimerio liga. 2012;28:241–281.

[4] Rafii MS, Aisen PS. Naujausi Alzheimerio ligos gydymo pasiekimai. BMC Med. 2009; 7:7. doi: 10.1186/1741-7015-7-7.

[5] Liu Y, Dargusch R, Maher P, Schubert D. Plačiai neuroprotekcinis kurkumino darinys. J Neurochem. 2008;105:1336–1345. doi: 10.1111/j.1471-4159.2008.05236.x.

[6] Lim GP, Chu T, Yang F, Beech W, Frautschy SA, Cole GM. Kario prieskonis kurkuminas sumažina oksidacinę žalą ir amiloido patologiją Alzheimerio transgeninei pelei. J Neurosci. 2001;21:8370–8377.

[7] Belzung C, Griebel G. Normalaus ir patologinio į nerimą panašaus elgesio matavimas pelėms: apžvalga. Behav Brain Res. 2001;125:141–149. doi: 10.1016/S0166-4328(01)00291-1.

[8] Thompson RF, Krupa didžėjus. Atminties pėdsakų organizavimas žinduolių smegenyse. Annu Rev Neurosci. 1994;17:519–549. doi: 10.1146/annurev.ne.17.030194.002511.

[9] Maren S, Fanselow MS. Migdolinis kūnas ir baimės sąlygojimas: ar riešutas nulaužtas? Neuronas. 1996;16:237–240. doi: 10.1016/S0896-6273(00)80041-0.

[10] Rogan MT, LeDoux JE. Emocija: sistemos, ląstelės, sinapsinis plastiškumas. Ląstelė. 1996;85:469–475. doi: 10.1016/S0092-8674(00)81247-7.

[11] Davis JB, Maher P. Baltymų kinazės C aktyvinimas slopina glutamato sukeltą citotoksiškumą neuronų ląstelių linijoje. Brain Res. 1994;652:169–173. doi: 10.1016/0006-8993(94)90334-4.

[12] Tan S, Sagara Y, Liu Y, Maher P, Schubert D. Reaktyviųjų deguonies rūšių gamybos reguliavimas programuotos ląstelės mirties metu. J Cell Biol. 1998;141:1423–1432. doi: 10.1083/jcb.141.6.1423.

[13] Golde TE, Schneider LS, Koo EH. Anti-abeta terapija Alzheimerio liga: būtinybė pakeisti paradigmą. Neuronas. 2011;69:203–213. doi: 10.1016/j.neuron.2011.01.002.

[14] Vyskupas NA, Lu T, Yankner BA. Neuroniniai senėjimo ir pažinimo nuosmukio mechanizmai. Gamta. 2010;464:529–535. doi: 10.1038/nature08983.

[15] Schubert D. Galimas adhezijos vaidmuo sinapsinėje modifikacijoje. Trends Neurosci. 1991;14:127–130. doi: 10.1016/0166-2236(91)90078-9.

1 mėgsta

49149 Peržiūros

Tau taip pat gali patikti

Komentarai yra uždaryti.